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成功的商業(yè)故事，自然令人欣喜。但其實(shí)，盛極而衰的事件背后的邏輯，更值得回味。

相比傳統(tǒng)制藥，微生物制藥從早期開(kāi)發(fā)、臨床試驗(yàn)到商業(yè)化應(yīng)用，整個(gè)過(guò)程都差異很大。一直以來(lái)，腸道微生物都被作為部分疾病后期解決方案中的一種。此前，F(xiàn)DA曾根據(jù)一項(xiàng)獨(dú)特的“執(zhí)行自由裁量權(quán)”政策，允許糞菌移植(FMT)在未經(jīng)批準(zhǔn)的情況下進(jìn)行。

轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2012年，F(xiàn)DA設(shè)立了一個(gè)新的產(chǎn)品類(lèi)別，即活性生物治療產(chǎn)品(LBP)，用于微生物藥物審批。由此點(diǎn)燃了微生物藥物的開(kāi)發(fā)和投資熱潮。2022年，全球首款微生物藥物獲批上市。到2023年末，全球已經(jīng)有3款微生物藥物獲批上市。

不過(guò)，明星藥企的大潰退，也出現(xiàn)在行業(yè)曙光剛剛亮起的2022年前后。裁員、退市、合作的管線(xiàn)被退回，甚至直接解散團(tuán)隊(duì)。菌群制藥的前景，似乎烏云密布。在本文中，我們嘗試找到最容易擊垮微生物制藥企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，讓仍然奮戰(zhàn)在微生物藥物開(kāi)發(fā)一線(xiàn)的企業(yè)，盡可能繞開(kāi)。

沒(méi)有試錯(cuò)空間

如果時(shí)光一定要往回倒，微生物制藥領(lǐng)域明星企業(yè)的這種潰退跡象，早在2019年就開(kāi)始出現(xiàn)。在全球資本大舉入局的2019年，微生態(tài)制藥明星企業(yè)Seres Therapeutics解雇了30%的員工，重新聚焦核心管線(xiàn)的臨床推進(jìn)。后來(lái)，隨著越來(lái)越多的管線(xiàn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的中后期，微生物制藥企業(yè)的經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)也更大。

實(shí)際上，簡(jiǎn)單梳理困境之中的微生物藥企過(guò)去幾年的研發(fā)投入和臨床成績(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)難以推進(jìn)的背后，原因往往十分唏噓。

一方面，作為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新生物技術(shù)的初創(chuàng)企業(yè)，微生物制藥企業(yè)在臨床試驗(yàn)策略上缺少經(jīng)驗(yàn)，需要相對(duì)寬松的試錯(cuò)空間，用失敗來(lái)?yè)Q成功的可能。11月末剛剛?cè)珕T解散的Evelo Biosciences是典型的反面案例。在外界的解讀中，幾條自研核心管線(xiàn)EDP1867、EDP1815、EDP2393的臨床試驗(yàn)陸續(xù)失敗，Evelo難以為繼，只能解散。但其實(shí)，一直到最后，EDP1815都保持了治療銀屑病優(yōu)異的安全性、有效性數(shù)據(jù)，EDP2393的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)也打敗了對(duì)照組。從某種意義上講，Evelo錯(cuò)在了把有限的流動(dòng)性給到錯(cuò)誤的適應(yīng)癥。

11月20日，Evelo董事會(huì)向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交了其注銷(xiāo)計(jì)劃，結(jié)束了近10年的經(jīng)營(yíng)。2014年，在Flagship Pioneering的孵化下，Evelo正式成立，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)治療免疫疾病的口服微生態(tài)藥物，用單一微生物菌株構(gòu)成的藥物制劑，來(lái)上調(diào)或下調(diào)免疫途徑的功能。2018年，Evelo登陸納斯達(dá)克市場(chǎng)，募得8500萬(wàn)美元資金，市值一度達(dá)到20億美元。在此之前，梅奧診所、GV、Celgene等一眾頂級(jí)機(jī)構(gòu)和企業(yè)參與投資，Evelo成為相當(dāng)亮眼的微生物制藥明星企業(yè)。

最先被Evelo放棄的，是EDP1867。2022年4月，EDP1867用于治療特應(yīng)性皮炎的Ⅰ期臨床試驗(yàn)宣告失敗。在接受低劑量藥物EDP1867的15名患者中，8周后沒(méi)有明確證據(jù)顯示該藥物有益處，EDP1867被擱置。

當(dāng)Evelo集中力量開(kāi)發(fā)EDP1815和EDP2393時(shí)，策略逐漸走偏。外界對(duì)于EDP1815最廣泛的認(rèn)知，是治療特應(yīng)性皮炎的有效性不及安慰劑。今年2月，EDP1815用于特應(yīng)性皮炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，未能達(dá)到主要終點(diǎn)。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)照組(安慰劑組)的EASI-50(即特應(yīng)性皮炎病情評(píng)分改善50%)為56%，而EDP1815組在隊(duì)列1、2和3中，僅有分別41%、38%和32%的患者在第16周實(shí)現(xiàn)EASI-50及以上應(yīng)答，有效性都不及安慰劑。

在當(dāng)時(shí)，Evelo判斷問(wèn)題出現(xiàn)在，安慰劑過(guò)于有效。遺憾的是，經(jīng)過(guò)重新審查，在2023年4月公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，EDP1815的表現(xiàn)仍不敵安慰劑。在隊(duì)列4中，有37.9%的EDP1815組患者在第16周實(shí)現(xiàn)了EASI-50及以上應(yīng)答，而安慰劑組為44.7%。

有意思的是，EDP1815在更早前的銀屑病II期試驗(yàn)中，已經(jīng)有了不俗的表現(xiàn)。按照Evelo的計(jì)劃，他們會(huì)推進(jìn)EDP1815的開(kāi)發(fā)，以廣泛治療選擇很少的輕度和中度疾病的銀屑病患者。但不知為何，Evelo并沒(méi)有集中火力做EDP1815治療銀屑病的III期臨床試驗(yàn)。在銀屑病方面，Evelo押注的實(shí)際上是EDP2393。今年3月，Evelo曾收到納斯達(dá)克的退市警告。當(dāng)時(shí)Evelo的CEO Simba Gill 博士表示，將把資源集中到基于其下一代細(xì)胞外囊泡平臺(tái)的首個(gè)候選藥物EDP2939項(xiàng)目上來(lái)。

遺憾的是，10月出爐的EDP2939治療銀屑病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，仍然不理想。該研究的主要終點(diǎn)，即在每日治療16周后，EDP2939和安慰劑之間的銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分(PASI-50反應(yīng))較基線(xiàn)改善 50%的患者比例差異未實(shí)現(xiàn)。但值得注意的是，該數(shù)字比例從第16周時(shí)低于安慰劑(EDP2939組19.6% vs 安慰劑組25%)到第20周隨訪(fǎng)時(shí)優(yōu)于安慰劑組(EDP2939組 33.9% vs 安慰劑組26.9%)。換言之，如果方案設(shè)計(jì)合理，EDP2939的臨床試驗(yàn)失敗，或許可以避免。

這時(shí)，Evelo又嘗試調(diào)轉(zhuǎn)車(chē)頭，準(zhǔn)備放棄EDP2939，重拾EDP1815。Simba Gill博士表示，“雖然我們對(duì)EDP2939的II期研究結(jié)果感到失望，但我們?nèi)匀幌嘈盼覀兊男∧c軸(SINTAX)平臺(tái)的價(jià)值以及我們的潛在產(chǎn)品EDP1815。我們之前在一項(xiàng)針對(duì)輕度至中度銀屑病伴EDP1815的2期研究中報(bào)告了積極的療效和安全性數(shù)據(jù)。鑒于這項(xiàng)研究的結(jié)果，我們將停止開(kāi)發(fā)EDP2939，并正在審查潛在的戰(zhàn)略替代方案，包括尋求與EDP1815和SINTAX平臺(tái)合作。“

在創(chuàng)新藥投融資鼎盛時(shí)期，只要臨床價(jià)值有足夠的數(shù)據(jù)支撐，策略的失敗并不足以致命。如今的臨床試驗(yàn)，卻多少有點(diǎn)孤注一擲的意味。此前，Evelo嘗試用裁員的方式，來(lái)緩解資金壓力。2023年1月，Evelo裁員比例達(dá)45%，第二季度進(jìn)一步裁員。但對(duì)于創(chuàng)新藥企而言，節(jié)流屬于遠(yuǎn)水救不了近火。

外部資金枯竭

另一方面，在資金需求最大的臨床試驗(yàn)階段，兩條可能的外部融資渠道，同時(shí)收緊，讓微生物制藥企業(yè)一時(shí)間失去了試錯(cuò)機(jī)會(huì)。股權(quán)融資方面，流向生物科技的資金總量明顯縮水。BioWorld數(shù)據(jù)顯示，2020年以來(lái)，全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域的投融資迅速降溫。從融資總額看，2022年全球創(chuàng)新藥企業(yè)共吸納608億美元融資，相比2020年高位時(shí)的1345億美元，只剩不到一半。與此同時(shí)，2023年上半年，二級(jí)市場(chǎng)的XBI指數(shù)在標(biāo)普500指數(shù)上漲15.9%期間，逆勢(shì)下跌。在這個(gè)過(guò)程中，包括微生物制藥企業(yè)在內(nèi)的大量生物科技初創(chuàng)公司都收到了退市警告。

2022年6月，另一家微生物制藥的明星企業(yè)4D pharma從納斯達(dá)克股票市場(chǎng)退市。從公開(kāi)資料看，4D pharma并沒(méi)有重大過(guò)失，在研產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)也順利推進(jìn)，除了融資困難，很難找到其他衰退原因。4D pharma是活體生物治療藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，同樣原則基于口服給藥的單一細(xì)菌菌株來(lái)治療各種疾病。

資料顯示，4D pharma同時(shí)鋪開(kāi)了6個(gè)臨床項(xiàng)目，分別是MRx0518聯(lián)合可瑞達(dá)®(帕博利珠單抗)治療實(shí)體瘤的I/II期研究、MRx0518聯(lián)合BAVENCIO®(avelumab)治療尿路上皮癌一線(xiàn)維持治療的II期臨床試驗(yàn)、MRx0518在實(shí)體瘤患者新輔助治療中的I期研究、MRx0518治療胰腺癌患者的I期研究、MRx-4DP0004治療哮喘的I/II期研究，現(xiàn)金流壓力可見(jiàn)一斑。

其中，就在退市3個(gè)月前的2022年3月，該公司基于微生物組的在研療法MRx0518與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，在治療腎細(xì)胞癌的1/2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要療效終點(diǎn)。但是在投資者決策閾值提高了許多的當(dāng)下，這樣的臨床進(jìn)展，儼然很難吸引到足夠的外部資金。

對(duì)于生物科技初創(chuàng)企業(yè)而言，權(quán)限授權(quán)無(wú)疑是重要的資金來(lái)源。微生物制藥的早期興起，也離不開(kāi)跨國(guó)藥企的重金布局。不過(guò)，近年來(lái)，跨國(guó)藥企對(duì)于微生物制藥的熱情，已經(jīng)明顯衰減。據(jù)stifel統(tǒng)計(jì)，2023年，全球管線(xiàn)授權(quán)市場(chǎng)保持了與上年幾乎一致的并購(gòu)節(jié)奏，但位列前三的適應(yīng)癥中，微生物制藥企業(yè)重點(diǎn)布局的皮膚、胃腸系統(tǒng)疾病，并不在其列。

實(shí)際上，跨國(guó)藥企關(guān)于微生物制藥的態(tài)度，不但不再激進(jìn)，反而開(kāi)始撤退。2022年8月，在充分審視自身產(chǎn)品策略后，武田制藥決定解除與Finch Therapeutics在FIN-524和FIN-525之上的合作。隨后不久，F(xiàn)inch也終止了核心產(chǎn)品CP101的III期臨床試驗(yàn)，持續(xù)經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)顯現(xiàn)。

2022年8月，在開(kāi)始裁員3個(gè)月后，Kaleido沒(méi)能找到合適的交易機(jī)會(huì)，停止了所有研發(fā)，這家由Flagship的微生物制藥企業(yè)，進(jìn)入破產(chǎn)階段。然而，就在大半年以前，Kaleido的首席執(zhí)行官Daniel Menichella還向媒體透露，將有望在2022年上半年開(kāi)始潰瘍性結(jié)腸炎的II期研究。

Kaleido成立于2017年，由Flagship出資6500萬(wàn)美元，并于2019年上市。該公司已與強(qiáng)生的楊森(Janssen)和MD安德森癌癥中心(MD Anderson Cancer Center)簽署了合作協(xié)議。2022年1月，Kaleido曾被曝裁員，隨后暫停了KB109的II期臨床試驗(yàn)。但就在這個(gè)消息發(fā)布前幾周，強(qiáng)生旗下楊森生物技術(shù)公司擴(kuò)大了與Kaleido的研究合作，以尋求特應(yīng)性、免疫和代謝疾病的治療。

失去了寬松的外部資金環(huán)境，一款新藥商業(yè)化的難度，無(wú)疑大了許多。

微生物新藥走完了商業(yè)化的閉環(huán)

當(dāng)然，拋開(kāi)臨床開(kāi)發(fā)的困境，微生物藥物的市場(chǎng)需求明確。

2023年4月，Seres Therapeutics的SER-109獲批上市，商品名VOWST，用于治療復(fù)發(fā)性的艱難梭菌感染。VOWST是全球第一款做成口服制劑的微生物藥物，含有一種被稱(chēng)為厚壁菌門(mén)的有益腸道細(xì)菌，它的商業(yè)化將由Seres和雀巢共同完成，雙方將平分VOWST的銷(xiāo)售收入。

作為一款臨床新藥，VOWST一上市就取得了亮眼的市場(chǎng)反饋。根據(jù)Seres公布的最新財(cái)報(bào)，VOWST獲批后，自2023年6月開(kāi)始在美國(guó)上市，到9月末，已經(jīng)收到610份填寫(xiě)完整的處方登記表。其中，有282名患者已開(kāi)始接受VOWST的治療。此外，VOWST暫時(shí)還沒(méi)有納入商業(yè)保險(xiǎn)，這些處方登記表由480多家不同的醫(yī)療保健提供者提交，有78名醫(yī)療保健提供者已經(jīng)已向超過(guò)一名患者開(kāi)出VOWST。

值得注意的是，VOWST的定價(jià)并不低，并且除了VOWST外，臨床上用于艱難梭菌治療，還有其他方案。艱難梭菌是一種常見(jiàn)于健康腸道微生物群中的細(xì)菌。當(dāng)某人服用抗生素時(shí)，可能會(huì)改變腸道微生物的平衡，并導(dǎo)致危及生命的艱難梭菌感染(CDI)。即使它們被清除，由于腸道菌群不平衡，感染也可能多次復(fù)發(fā)。

目前，臨床上最常見(jiàn)的艱難梭菌感染治療方案是糞菌移植，但這種治療方式的體驗(yàn)感非常差，人們一直嘗試開(kāi)發(fā)新的治療方案。除了VOWST外，生物制劑貝羅妥昔單抗、灌腸劑REBYOTA都是近年出現(xiàn)的新療法。其中，REBYOTA在2022年上市，是全球第二款獲批的微生物藥物，它也需要從健康捐贈(zèng)者身上采集腸道微生物樣本，與傳統(tǒng)的糞便微生物移植不同之處在于，REBYOTA的制備過(guò)程中涉及嚴(yán)格的指控流程，來(lái)確保微生物治療的穩(wěn)定性。

現(xiàn)階段，由于上市時(shí)長(zhǎng)都不長(zhǎng)，還沒(méi)有直接將VOWST與上述替代方案進(jìn)行比較的研究數(shù)據(jù)。但從數(shù)據(jù)的交叉對(duì)比看，VOWST的有效性在REBYOTA和貝羅妥昔單抗之上，在糞菌移植之下，治療成本是4類(lèi)方案中最高，但用藥途徑最為友好。相對(duì)較好的療效和便捷的口服劑型，或許正是VOWST大受歡迎的原因。

復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療方案對(duì)比 數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開(kāi)資料整理

在這份財(cái)報(bào)中，Seres也承認(rèn)，VOWST是一款很棒的產(chǎn)品，但由于價(jià)格非常高，商業(yè)化前景不明朗。從控費(fèi)的角度看，商業(yè)保險(xiǎn)計(jì)劃可能僅將VOWST作為第二線(xiàn)方案，即在更便宜的替代方案失敗后使用。如果不考慮價(jià)格因素，VOWST很容易成為醫(yī)生和患者預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的首選第一線(xiàn)選擇。當(dāng)然，Seres也在嘗試降低VOWST的商業(yè)化使用成本。2023年8月，Seres關(guān)閉了3處捐獻(xiàn)者采集中心中的一個(gè)，并設(shè)立捐獻(xiàn)者篩選實(shí)驗(yàn)室，來(lái)降低成本。

從某種意義上講，過(guò)去10年間，上百場(chǎng)臨床試驗(yàn)下來(lái)，微生物制藥快速驗(yàn)證了臨床價(jià)值。眼下，微生物制藥被卡在了商業(yè)價(jià)值之上。當(dāng)近一半的海外微生物制藥明星企業(yè)相繼倒下，人們不禁為這個(gè)行業(yè)捏把汗。但顆粒度更細(xì)的觀(guān)察結(jié)果，是這個(gè)行業(yè)仍有下蹲再起跳的機(jī)會(huì)。我們?nèi)匀幌Ｍ吹?，?dāng)試錯(cuò)空間和資金環(huán)境變得適當(dāng)寬松后，可有更多的微生物新藥來(lái)解決復(fù)雜的臨床難題。